21. Sterilizatsiyadan oldin mikroorganizmning ifloslanish darajasi va issiqlikka chidamliligi (D qiymati) uchun sinov usulini so'rasam bo'ladimi?
Javob: Mikroblarning ifloslanish darajasi odatda membranani filtrlash orqali ushlab turiladi, so'ngra qattiq muhit yuzasiga o'tkaziladi, o'stiriladi va hisoblanadi. Filtrlash hajmi va mikroorganizmlarni ushlab turish soni etarli darajada aniqlash tezligini (etarli filtrlash rentabelligi) va hisoblanishini (hisoblash uchun juda ko'p tutilgan mikroorganizmlarni) ta'minlash uchun to'lanishi kerak.
22. D qiymati bo'yicha emlash miqdori qanday hisoblanadi?
Ni - biologik ko'rsatkichli termotolerant sporalarning emlash soni; Sterilizatsiyadan oldin ifloslangan mikroorganizmlarning chegarasi yo'q; Do - ifloslangan mikroorganizmlarning ruxsat etilgan maksimal D qiymati; Di - termotolerant sporalarning bio-ko'rsatkichlarining D qiymati.
23. Qoldiq ehtimollik usuli bo'yicha yakuniy sterilizatsiya qilingan mahsulotlar uchun, agar har bir partiyaning mikroorganizmi sterilizatsiya qilishdan oldin chegaralangan bo'lsa va chegara sinov muddati 72 soat bo'lsa, haqiqiy uzluksiz ishlab chiqarish tsikli 72 soatdan ancha qisqa bo'lsa, sinov natijasi faqat ma'lumotnoma hisoblanadi. sterillangan mahsulotning aseptik kafolat darajasiga?
Javob: Ko'rinib turibdiki, sterilizatsiyadan oldin mikroorganizmlar tarkibini tekshirish natijalari ishlab chiqarish jarayonidan ancha orqada qoladi va mahsulotning joriy partiyasini oraliq nazorat qilish uchun mo'ljallanmagan.
Tekshiruvning ahamiyati: birinchidan, ushbu mahsulot partiyasining aseptik kafolat darajasini baholash; ikkinchidan, uzoq vaqt davomida sterilizatsiya qilishdan oldin ko'plab partiyalar uchun mikrob tarkibi to'g'risidagi ma'lumotlar to'plangandan so'ng, ishlab chiqarish tizimi mikrobial kontaminatsiyani samarali nazorat qila oladimi yoki yo'qligini ko'rsatish uchun sterilizatsiyadan oldin ishlab chiqarish tizimining har bir jarayonining mikrobial ifloslanish holati to'liq baholanishi mumkin. yaxshi daraja va uni yaxshilash kerakmi.
24. Mikroorganizmlarning turlari va miqdorini o'rganish usulini so'rasam bo'ladimi? Kerakli uskunalar? Agar qoldiq ehtimollik usuli qo'llanilsa, ishlab chiqarish jarayonida mikroorganizmlar darajasini aniqlash kerakmi va joriy qilingan taqdirda xarajatlar qanchaga oshadi? Katta infuzion ishlab chiqaruvchi sifatida qoldiq ehtimollik usuli bilan sterilizatsiya qilishdan oldin mikrobial kontaminatsiya darajasini aniqlash uchun maxsus mikrobiologik laboratoriya tashkil etilishi kerakmi?
Javob: Mikrobial kontaminatsiya darajasi-ya'ni miqdori Farmakopeyadagi mikrob chegarasi sinov usuliga muvofiq tekshirilishi mumkin; Mikroorganizmlarning turlarini quyidagi jihatlar bo'yicha aniqlash mumkin:
1) Koloniya morfologiyasini yalang'och ko'z bilan kuzating;
2) Mikroskopning morfologiyasi va harakatchanligi;
3) Umumiy biokimyoviy test: grammli bo'yash yoki 3 foizli KOH testi;
4) Turlarni aniqlash uchun biokimyoviy identifikatsiya (ya'ni API testi).
Qoldiq ehtimollik usulidan foydalanganda, sterilizatsiya qilishdan oldin mahsulotning mikrobial ifloslanish darajasini aniqlash kerak, shu jumladan ifloslangan bakteriyalarning qaynash testi (masalan, 100 daraja, 15 daqiqa) va mikroblar soni.
Mikrobiologik laboratoriya in'ektsiya ishlab chiqaruvchilari uchun juda muhim va uning asosiy funktsiyalari xom ashyo va yordamchi materiallarning mikrobial chegaraviy sinovini, sterilizatsiyadan oldin mikrobial ifloslanish testini, mahsulot aseptik testini, bakterial endotoksin sinovini, ishlab chiqarish muhitini dinamik tekshirishni (havo zarralari, suzuvchi bakteriyalarni hisoblash) o'z ichiga olishi kerak. va cho'ktiruvchi bakteriyalar). Malakali laboratoriyalar quyidagi ishlarni ham bajarishi mumkin: mikroorganizmlarni identifikatsiya qilish (guruhning markaziy laboratoriyasi API identifikatsiyasini amalga oshirish tavsiya etiladi), biologik ko'rsatkichlarni kalibrlash (ya'ni, D qiymatini aniqlash, markaziy laboratoriya tavsiya etiladi. korxona guruhi bu ishni bajaradi).
25. Haddan tashqari sterilizatsiya usuli uchun sterilizatsiya jarayonini tekshirish kerakmi? Mahsulotni tadqiq qilish va ishlab chiqish jarayoni va qoldiq ehtimollik usulini haqiqiy ishlab chiqarishda tekshirish o'rtasidagi farq nima?
Javob: Albatta, tekshirish talab qilinadi. EI CGMP ilovasining 83-moddasi: barcha sterilizatsiya jarayonlari tekshirilishi kerak. Qoldiq ehtimollik usuli - bu sterilizatsiya jarayonining dizayni bo'lib, uning o'zi tekshirilishi va tasdiqlanishi kerak.
26. Toʻliq oʻldirish usuli-mikrobial sinovlarga ehtiyoj yoʻqligiga ishonch hosil qiladimi?
Javob: Haddan tashqari-oʻldirish usulining maʼnosi shundan iboratki, mahsulotdagi mikroorganizmlar soni 12 logarifmga kamayadi va mikrobial sinov testi mikroorganizmlarning qoldiq ehtimoli 10 dan ortiq emasligini isbotlashdan iboratdir- 6, shuning uchun haddan tashqari o'ldirish usuli mikrobial sinovlarni o'tkaza olmaydi.
27. Yakuniy sterilizatsiya qilingan mahsulot ro'yxatga olish uchun ariza topshirilgan har bir nav bo'yicha alohida jihoz tekshiruvidan o'tkaziladimi? Uskunani faqat bir marta tekshirish mumkinmi va boshqa navlar umumiy foydalanishda bo'lishi mumkinmi? Uskunani tekshirish ma'lumotlarini navlarni tekshirish ma'lumotlariga biriktirish mumkin emas, faqat arxiv ma'lumotnomasi uchun?
Javob: Yakuniy sterilizatsiya mahsulotini ro'yxatga olish uchun ariza berilgan har bir nav uchun alohida tekshirish shart emas. Agar ro'yxatga olingan nav bir xil yoki pastroq sterilizatsiya shartlarini qabul qilsa, uskunani tekshirish faqat yuqori haroratli sterilizatsiya sharoitida amalga oshirilishi mumkin; navni sterilizatsiya qilish shartlari bo'yicha uskunani tekshirish ma'lumotlari navni tekshirish ma'lumotlariga ham ilova qilinishi kerak.
28. Eritmali bo'lmagan, yarim{2}}qattiq yoki kukunli inyeksiyaning-sterilizatsiya jarayoni F0 qiymatiga o'xshash qiymatni hisoblay oladimi? SALni hisoblay olasizmi? Maxsus shart nima?
Javob: SALni hisoblab bo'lmaydi, lekin hisoblashi mumkin. Yevropa Ittifoqi sterilizatsiya jarayonini tanlash boʻyicha-qaror qabul qilish daraxtiga qarang.
29. Madaniy muhitni to'ldirish sinovi bo'yicha, u ishlab chiqarish liniyasi uchun yoki deklaratsiya qilingan mahsulotlar uchun tasdiqlanganmi (har bir mahsulot tekshirish uchun uchta partiyaga to'ldirilishi kerak), men so'rashim mumkinmi?
(1) Ishlab chiqarish liniyasini tekshirish deklaratsiya qilingan mahsulotni (shunga o'xshash navlarni) to'ldirish testini almashtira oladimi?
(2) Siz qanday vositani xohlaysiz, tioglikolat va modifikatsiyalangan Martin?
(3) GMP tekshiruvida turli xil qadoqlash spetsifikatsiyalari uchun to'ldirish sinovlarining uchta partiyasi talab qilinadimi?
Javob: (1) Madaniyat muhitini simulyatsiya qilingan to'ldirish sinovi turli mahsulotlarga, qadoqlash xususiyatlariga va qadoqlash shakllariga muvofiq amalga oshirilishi kerak. Misol uchun, agar mahsulot kukunli in'ektsiya bo'lsa, muhitni simulyatsiya qilingan to'ldirish sinovi odatda birinchi navbatda suyuq muhitni to'ldiradi va keyin simulyatsiya qilingan mahsulotning aseptik kukunini (masalan, PEG aseptik kukuni) to'ldiradi; aseptik in'ektsiya yoki muzlatish{1}}quritilgan kukun in'ektsiyasi bo'lsa, faqat suyuqlik muhitini to'ldirish kerak; agar qadoqlash xususiyatlari 2ml, 5ml, 10ml bo'lsa, xuddi shu mahsulot o'zining o'rta simulyatsiyasini to'ldirish testini o'tkazishi kerak bo'lsa ham. Agar qadoqlash flakonlar yoki boshqa shakllarda bo'lsa (masalan, oldindan to'ldirilgan shprits, ampulalar), turli ishlab chiqarish liniyalaridan foydalanish tufayli mos ravishda madaniy muhitni simulyatsiya qilingan to'ldirish sinovlari o'tkazilishi kerak.
Diana
(1) Muayyan ishda, agar o'rta simulyatsiyani to'ldirish testi eng yomon sinov bilan amalga oshirilsa, o'rta simulyatsiya to'ldirish testi aslida butun ishlab chiqarish liniyasini, shu jumladan ishlab chiqarish uskunalari, atrof-muhit va xodimlarning ishlashi va hokazolarni tizimli tekshirish ekanligini hisobga olsak. holat, ya'ni shisha eng katta, to'ldirish tezligi eng sekin, xodimlar eng ko'p, vaqt odatdagi ishlab chiqarish vaqtidan uzoqroq va hokazo, keyin har bir mahsulotning o'rta simulyatsiya to'ldirish testi, har bir spetsifikatsiya bo'lishi mumkin zaruratsiz ham amalga oshiriladi; agar u eng yomon holat bo'lmasa, uni bajarish sharti, mahsulotga muvofiq amalga oshirilishi kerak.
(2) Keng spektrli muhit odatda gramm-musbat, salbiy, xamirturush va mog'orlarning ko'payishini rag'batlantirish uchun ishlatiladi, masalan, soya tripton muhiti va anaerob muhit faqat maxsus holatlarda qo'llaniladi.
(3) Faqat birinchi tekshirish vaqtida, har bir spetsifikatsiya uchun ketma-ket uchta muvaffaqiyatli o'rta simulyatsiya to'ldirish sinovlari, so'ngra yiliga ikki marta va har safar o'rta simulyatsiya to'ldirish testlarining bir partiyasi talab qilinadi.
30. Muhitni sterilizatsiya qilishdan so'ng, to'ldirishdan oldin, filtr membranasi orqali filtrlashdan keyin dezinfeksiya va o'rnatish jarayonida filtrning aseptik ta'sirini kuzatish mumkinmi?
Javob: o'rtacha to'ldirish testi - bu barcha bosqichlarning, shu jumladan aseptik filtrlashning aseptik kafolati darajasini tekshirish. Muhitni tayyorlash va to'g'ridan-to'g'ri aseptik filtrlash va keyingi to'ldirish jarayonlarida foydalanish tavsiya etiladi. Amalda, erimaydigan zarrachalarning filtrni to'sib qo'ymasligiga e'tibor qaratish lozim.
31. O'rtacha to'ldirish testlarining nechta partiyasi yiliga ikki marta qayta-validlanadi?
Javob: Mahsulotni yillik qayta tekshirish uchun odatdagi amaliyot yiliga ikki marta, har bir partiyada o'rtacha to'ldirish sinovlarini o'tkazishdir.
32. Xitoy farmakopeyasining 2005 yilgi nashrining steril madaniyat vaqti 14 kunga o'zgartirildi. O'rta simulyatsiya va to'ldirilgandan so'ng, madaniyat sinovini ikki haroratda uzaytirish kerakmi?
Javob: umumiy madaniyat vaqti 14 kundan kam bo'lmasligi kerak. To'g'ridan-to'g'ri madaniyat uchun kamida 7 kun davomida ikkita haroratga (22,5 daraja va 32,5 daraja) yoki bitta haroratga (22,5 daraja) bo'linishi mumkin.
33. Qaysi statistik usuldan foydalanilishi va jadval qanday hisoblanishini tushuntirib bering.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{0}}.95, bu erda P - ishonch chegarasi, N - simulyatsiya qilingan shishalar yoki partiyalar soni, 0,1 foiz (ifloslanish ehtimoli)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{0}})=1-(1- X), bu erda P - ishonch chegarasi, N - butilkalar yoki partiyalar soni va 0,1 foiz (ifloslanish ehtimoli)
Kitobning 259-betida simulyatsiya qilingan qadoqlash miqdori, ifloslanish miqdori va 95 foizlik ishonch chegarasi bilan simulyatsiya qilingan qadoqlashda ifloslanish ehtimoli o'rtasidagi bog'liqlik jadvali mavjud.
34. Tarqatma materialning 72-betidagi ellik-to‘qqizinchi filmda o‘rta to‘ldirish tartib-qoidalarining o‘xshashliklari va jarayonlarni tekshirishdagi farqlari, kukun inyeksiyalari, muzlatish-quritilgan kukunlari haqida eslatib o‘tilgan. in'ektsiya va kichik hajmli in'ektsiyalar asosan nima, qanday, qaerdan va qayerdan tugaydi?
Javob: aseptik kukunni in'ektsiya qilish uchun vositani to'ldirish shakli o'ziga xos xususiyatga ega, agar simulyatsiya qilingan aseptik kukunni tayyorlamoqchi bo'lsangiz, qadoqlashdan keyin shprits bilan shishaga suyuq muhit qo'shing; yoki aseptik vosita kukunini alohida ajrating, tugagandan so'ng shprits bilan steril in'ektsiya suvini qo'shing. Biroq, maqsad butun aseptik qadoqlash jarayonining aseptik kafolat darajasini o'rganishdir.
35. Idishlarning muhrlanganligi qanday tekshiriladi?
Javob: Idishning muhrlanishini tekshirish uchun ko'pincha jismoniy va mikrobiologik usullar qo'llaniladi. Jismoniy aniqlash yuqori sezuvchanlik, qulay foydalanish, tez aniqlash va arzon narx kabi ko'plab afzalliklarga ega. Mahsulotning amal qilish muddati davomida qadoqlash yaxlitligi belgilangan talablarga javob berishini aniqlash uchun jismoniy sinov usullaridan foydalanish mumkin. Paketning yaxlitligini tekshirishning muhim sababi aseptik mahsulotlarning steril bo'lishini ta'minlashdir.
Shu sababli, mahsulotni qadoqlash bo'yicha tadqiqot va ishlab chiqish bosqichida mahsulot qadoqlashning yaxlitligini aniqlash uchun mikroblarni aniqlashdan ko'ra samaraliroq bo'lgan mikrobial invaziya testi yoki jismoniy sinov usulidan foydalanishni ko'rib chiqishimiz kerak. Biroq, samarali davrda mahsulotning barqarorligini tekshirish uchun mikrobial invaziya testini o'tkazish qiyin, shuning uchun jismoniy aniqlash usulini qo'llash tavsiya etiladi. Mikrobial invaziya testi oxirgi sterilizatsiya idishi / muhrlash tizimining yaxlitligi uchun qiyin sinovdir. Tekshirish testida infuzion shishani yoki sillin shishasini (flakon) oling, muhitga to'ldiring va normal ishlab chiqarish liniyasida vilka va qopqoqni sterilizatsiya qiling. Keyin idishni yopish yuzasi yuqori konsentratsiyali harakatlanuvchi bakteriya eritmasiga botirildi va mikroorganizmlarning kirib borishi olib tashlandi, o'stirildi va konteyner muhrlash tizimining yaxlitligini tasdiqlash uchun tekshirildi. Shu bilan birga, madaniy muhitning o'sish qobiliyatini tasdiqlash uchun ijobiy nazorat testi kerak edi.
36. Idishning muhrlanishini tekshirish uchun mikrobial daldırmadan foydalanishda, nima uchun alyuminiy qopqoqni oldindan olib tashlash kerak, alyuminiy qopqoqni olib tashlaganingizdan so'ng, faqat rezina vilka bormi, shuning uchun sinov jarayonida suyuqlikning oqishi va ta'sir qilishi mumkin. tekshirish natijalari?
Javob: alyuminiy qopqoqni olib tashlash yanada qattiqroq sharoit yaratishdir. Ma'ruzada muzlatilgan quritilgan kukunli inyeksiya- misol sifatida olingan. Odatda, idishda yuqori vakuum mavjud bo'lib, bu oqishga olib kelmaydi. Sinovchi alyuminiy qopqog'ini olib tashlash uning mahsulotining xususiyatlariga ko'ra qo'llanilishi mumkinmi yoki yo'qligini aniqlashi mumkin.
37. Alyuminiy barabanlarni tekshirish kabi muhrlanishni tekshirishda natijalarni o'rta tekshirish bilan kuzatish mumkin emas. Boshqa usul bormi?
Javob: Aseptik xom ashyo idishlari uchun sho'r suv infiltratsiyasi kabi jismoniy usullarni sinab ko'rish tavsiya etiladi.
38. Oqish tekshiruvi uchun namuna olishning umumiy miqdori qancha va qayta tekshirish muddati qancha?
Javob: sinovni o'tkazish uchun bez chizig'ining boshidan, o'rtasidan, oxiridan kamida 10 ta shishani olishi mumkin, boshlang'ich tekshiruv amal qilish muddati davomida turli vaqtlardagi muhrlanish xususiyatini tekshirishi va keyin uni amalga oshirish mumkinligini tekshirishi kerak. yilda bir marta.
39. Validatsiya yoʻriqnomalarida katta infuzion mahsulotlarning muhrlanishini tekshirish boʻyicha talablar mavjud, biroq sub{1}}qadoqlash va muzlatish{2}}quritilgan mahsulotlar uchun talablar yoʻq. Yopish qobiliyatini tekshirishga hojat yo'qmi?
Javob: katta hajmli in'ektsiya, kichik hajmli in'ektsiya, kukunli in'ektsiya konteyner muhrlanishini tekshirish bo'lishi kerak.
40. Barcha in'ektsiya formulalarida, masalan, ampulalar va sho'rlangan idishlarda idishning sızdırmazlık sinovlari talab qilinadimi?
Javob: Idishning muhrlanishi sinovi ampulalar va sho'rlangan idishlar kabi barcha in'ektsiya dozalash shakllarida o'tkazilishi kerak. Biroq, qo'llaniladigan usullar boshqacha. Jismoniy tekshirish usuli odatda ampulalarda, fizik va mikrobiologik usullar esa sillinli idishlarda qo'llaniladi.